Em janeiro de 1927 foi inaugurada a sua primeira linha regular (Rio de Janeiro-Porto Alegre-Rio de Janeiro), com escalas em Santos, Paranaguá/PR, São Francisco/SC e Florianópolis/SC. Dois anos depois, em 11/1/1929, o terceiro hidroavião da linha, o Bartholomeu de Gusmão (do tipo Dornier Wal, com prefixo P-BADA, que havia chegado ao Brasil em 1927), acidentou-se em Santos, sendo destruído por um incêndio. A rota bissemanal Rio de Janeiro/Porto Alegre já utilizava o hidroavião trimotor Junkers G-24.

Durante a II Guerra Mundial, em 16/1/1943, a empresa (ligada à alemã Lufthansa) foi nacionalizada e passou a se chamar Cruzeiro do Sul, sendo mais tarde incorporada pela Varig.

Alemanha/Argentina, via Santos - Em 3/2/1934, começou em Stuttgart, na Alemanha um memorável vôo que em 66h12 cobriria a rota atlântica até Buenos Aires (13.283 km), passando por Barcelona e Sevilha (Espanha), Vila Cisneros (Sahara Ocidental) e Bathurst (Gâmbia Inglesa), Natal, Recife, Salvador, Caravelas, Rio de Janeiro, Santos, Florianópolis, Porto Alegre, Rio Grande, e ainda por Montevidéu e Buenos Aires. O primeiro vôo transoceânico do mundo, em vez de ligar Europa e América do Norte como muitos poderiam supor, foi portanto o T.O.1 da atual Lufthansa (T.O. significando transoceânico). Esse vôo foi também a primeira linha aérea postal da História da Aviação.

O vôo T.O.1/Sul decolou na madrugada de 3/3/1934, com 37,53 kg de correspondência, do aeroporto de Stuttgart. Um avião monomotor (de 600 HP) Henkel HE-70 Blitz, a mais veloz aeronave da época (370 Km/h), tendo como tripulantes o comandante Robert Untucht e o rádio-operador Karl Kirchhoff, dirigiu-se à cidade de Sevilha fazendo escala em Barcelona.

Iniciando o revezamento de aviões, em Sevilha a mala postal foi transferida para o trimotor Junkers JU-52 Zephyr prefixo D-2526, que decolou imediatamente, foi reabastecido em Las Palmas, e seguiu para a Gâmbia Britânica, descendo em Bathurst, no estuário do rio Gâmbia, porto da então colônia britânica.